Europa und die USA wollen ihre Bevölkerung in den nächsten Monaten durchimpfen. Verschiedene Impfstoffe haben von den zuständigen Behörden eine Notfall-Bewilligung erhalten. Jetzt scheint es nur noch um die Produktion möglichst vieler Impfdosen, einen Mix verschiedener Hersteller und um die Organisation der Verteilung an die Impfzentren zu gehen, alles in kürzest möglicher Frist. In den Artikeln eins und zwei unserer Serie haben wir die Grundlagen dieser einzigartigen Kampagne zur Massenimpfung dargestellt.
Ob dieses Vorgehen sinnvoll ist, wird in den Massenmedien praktisch nicht mehr diskutiert. Wer dies in Frage stellt, wird gleich mit der Keule des „notorischen Impfgegners“ oder gar „Verschwörungstheoretikers“ abqualifiziert. In den sozialen Medien dagegen explodieren die Beiträge, welche alle möglichen Hypothesen und Theorien propagieren.
Das wirklich Wichtige scheinen aber weder Experten der Impfbefürworter noch die Impfgegner übermäßig verinnerlicht zu haben, nämlich eine lückenlose statistische Analyse der Grundlagen, auf der die Entscheidung zur Massenimpfung überhaupt basiert. Dies wollen wir hier nachholen. Der Fokus wird dabei auf die wirtschaftlichen Implikationen liegen, nicht so sehr, diesen oder jenen medizinischen Standpunkt in der Impfdebatte einzunehmen (das würde mir als Volkswirt auch nicht zustehen). Auch wenn dies etwas mehr Platz braucht, ist die Evidenz doch sehr bemerkenswert. Soviel im Voraus.
Dass Impfstoffe nach deutlich weniger als einem Jahr Entwicklungs- und Testdauer eine Zulassung erhalten, fällt völlig aus dem Rahmen. Normalerweise dauert eine erfolgreiche Impfstoff-Entwicklung 8-10 Jahre, weniger als vier Jahre hat es noch nie gegeben.
Zwangsläufig stellt sich da die Frage nach der Qualität dieser Impfstoffe. Also:
1. Schützen die Impfungen gegen Ansteckungen?
2. Verhindern oder reduzieren sie schwere Erkrankungen und lange gesundheitliche Nachwirkungen?
3. Reduzieren sie die Anzahl der Einlieferungen in Spitäler und Intensivstationen und vor allem: Reduzieren sie die Todesfälle?
4. Sind sie darüber hinaus geeignet, die Ansteckungen von Dritten durch Infizierte zu stoppen und damit die Pandemie zu beenden?
5. Was sind bei so rasch entwickelten Impfstoffen die Nebenwirkungen und die Risiken?
Von Beginn an wurden von den hauptsächlichen Promotern der Operation „Über-Lichtgeschwindigkeit“ – dem damaligen US-Präsidenten Donald Trump, dem Super-Milliardär Bill Gates sowie dem Immunologen Antony Fauci – zwei Erfolgskriterien hervorgehoben: Die Impfstoffe müssten zum einen wirksam, zu anderen sicher sein. Das war das hauptsächliche Anforderungsprofil.
Seither wird von allen möglichen medizinischen und politischen Autoritäten, welche die Massenimpfung vorantreiben oder bei Medienauftritten unterstützen, mit fester Überzeugung posaunt, die neuen Impfstoffe seien aufgrund der Testresultate zum einen hoch wirksam und zum anderen auch sicher. Die Tatsache, dass die Experten reihenweise von einem hoch wirksamen Impfstoff sprechen, suggeriert für den Normalbürger, dass die Fragen 1.- 4. entweder alle oder jedenfalls mehrheitlich mit einem lauten „Ja“ beantwortet werden können (die Eigenschaft „sicher“ bezieht sich auf die fünfte Frage).
In diesem Artikel und dem morgigen Artikel widmen wir uns deshalb der politisch und marketing-technisch wichtigsten Kennzahl der Impfstoff-Tests und -Bewilligungen, der sogenannten Wirksamkeit. Später werden wir uns mit Risiken und Nebenwirkungen beschäftigen. Alle drei Hersteller proklamieren, dass die Wirksamkeit ihrer Impfstoffe sehr hoch liegt und zwei – Pfizer / BioNTech sowie Moderna – haben dies durch die US-Behörde für Lebens- und Arzneimittel (FDA) explizit bestätigt bekommen, bei ihnen liegt die Wirksamkeit nämlich bei rund 95 Prozent. Dies allerdings nur für den Fall, dass zwei Impfdosen - und nicht nur eine - im Abstand von drei bis vier Wochen verabreicht werden.
In den Veröffentlichungen der Hersteller und der FDA werden dazu drei Tatbestände in den Vordergrund gerückt:
• Die prozentuale Wirksamkeit in der als „Testphase 3“ bezeichneten entscheidenden, breitesten Untersuchung. Dort werden geimpfte Personen nach der zweiten Impfung mit einer Kontrollgruppe – Personen ohne Impfung, dafür mit einer Placebo-Injektion – verglichen. Es wird untersucht, wie viele Personen in beiden Gruppen im Anschluss an die zweite Impfung an COVID-19 erkrankten, wie sich dies auf geimpfte und nicht-geimpfte Personen verteilt, und es wird zwischen leichten und schweren Erkrankungen bis zu Todesfällen unterschieden. Das Ergebnis dieser Untersuchung ist, dass die Wahrscheinlichkeit, an dem Virus zu erkranken, bei den geimpften Studienteilnehmern um rund 95 Prozent geringer liegt als bei den Mitgliedern der Placebo-Kontrollgruppe.
• Die hohe Zahl (mehrere 10.000) der angeführten Personen in der als Phase-3 Test bezeichneten entscheidenden Untersuchung
• Der zeitliche Verlauf der Ansteckungen / Erkrankungen / Symptome beider Gruppen nach der zweiten Impfung
Heute und morgen werden wir uns deshalb den ersten beiden Tatbeständen zuwenden. Sie waren essentiell für die Erteilung der Notfall-Zulassung durch die amerikanische Zulassungsbehörde (FDA) beziehungsweise der bedingten Zulassungen durch die Europäische Zulassungsbehörde (EMA)
Der Begriff der Wirksamkeit: „Efficacy“ versus „Effectiveness“
Die große Frage ist: Was bedeutet in diesem Zusammenhang Wirksamkeit? Denn die Proklamation einer so hohen Wirksamkeit von 95 Prozent hat, neben der zweiten Welle der Pandemie, in der Politik und in den Medien einen massiven Meinungsumschwung zugunsten des sofortigen Durchimpfens der Bevölkerung ausgelöst.
Eine 95-prozentige Wirksamkeit, wenn wahr, repräsentiert eine sehr hohe Wirksamkeit eines Impfstoffs. Da erscheint es als Selbstverständlichkeit, eine Impfung im Eilverfahren durchzuwinken. Für eine Impfstoff-Zulassung sieht die WHO generell eine 50-prozentige Effektivität als Bedingung an. Viele zugelassene Impfstoffe liegen im Allgemeinen nur leicht darüber. Die jährliche Grippe-Impfung erreichte in den letzten zehn Jahren nur dreimal eine Wirksamkeit von 50 Prozent. Kaum ein Impfstoff kann solche Spitzen- oder Fabelwerte wie die 95 Prozent erreichen.
Doch der Begriff „Wirksamkeit“ und die quantitative Umschreibung wie „zu 95 Prozent wirksam“ haben in der Alltagssprache und in der Medizin als Wissenschaft keineswegs die gleiche Bedeutung. In der Medizin gibt es zwei verschiedene mögliche Bedeutungsinhalte für Wirksamkeit.
In klinischen Studien kann im Grundsatz zwischen Studien zur „efficacy“ einerseits und zur „effectiveness“ andererseits unterschieden werden. Beide sind sinnvoll und berechtigt, beide sind die Pole in einer teilweise überlappenden Form von Studien. Im deutschen Sprachgebrauch sind beide zudem noch häufig mit dem gleichen Wort - Wirksamkeit - ausgedrückt, was die Verwirrung noch anheizt. Charakteristisch enthalten Studien zur „efficacy“ beziehungsweise „effectiveness“ einige in der Tabelle 1 hervorgehobenen Merkmale. Anhand dieser Merkmale werden wir dann die Phase-3 Teststudien, die zur Zulassung der drei Impfstoffe herangezogen wurden, klassifizieren können.
Efficacy-Studien finden unter idealen, kontrollierten Umständen statt. Sie umfassen eine streng begrenzte und möglichst homogene Patienten-Auswahl. Es gibt also möglicherweise viele Ausschluss-Kriterien. Die Dosierung der Medikation (oder eines Impfstoffs) ist hoch standardisiert, was Zeitpunkte und Mengen anbetrifft. Die Tests finden mit einer randomisierten (zufällig generierten) Blindstudie statt. Als Kontrollgruppe dient üblicherweise eine mit einem Placebo behandelte Gruppe gleicher Größenordnung.
Effectiveness-Studien versuchen dagegen, die reale Welt möglichst getreu abzubilden. Sie wählen eine möglichst umfassende, heterogene Population, die dem konkreten Anwendungszweck des Medikaments oder Impfstoffes entspricht. Es findet möglichst kein Ausschluss von unterschiedlichen Patientengruppen mit spezifischen Merkmalen wie Vorerkrankungen, Alter oder Gesundheitszustand statt. Die Dosierung ist nicht standardisiert, sondern kann individualisiert und an die Merkmale wie den Gesundheitszustand, Gebrauch anderer Medikamente etc. angepasst sein. Die Tests vergleichen üblicherweise mit existierenden Medikamenten oder Verfahren, weniger mit Placebo-Kontrollgruppen, auch wenn Blindstudien gewählt werden.
Tabelle: Einige Unterschiede zwischen „efficacy“- und „effectiveness“-Studien
Efficacy-Studie: Frage
Ist die Behandlung wirksam unter Idealbedingungen?
Effectiveness-Studie: Frage
Ist die Behandlung wirksam unter realen Bedingungen?
Efficacy-Studie: Studien-Population
Sehr selektive, homogene Population
Effectiveness-Studie: Studien-Population
Heterogene, den realen Bedingungen sowie Impf- oder Behandlungszwecken angepasste Population
Efficacy-Studie: Ausnahme-Kriterien
Verschiedene
Effectiveness-Studie: Ausnahme-Kriterien
Möglichst keine
Efficacy-Studie: Dosierung
Standardisiert in Bezug auf Dosis und Zeitpunkt
Effectiveness-Studie: Dosierung
Angepasst an heterogene Population, mit verschiedenen Merkmalen wie Vorerkrankungen
Efficacy-Studie: Test
Doppelblindstudie mit Placebo-Kontrollgruppe
Effectiveness-Studie: Test
Vergleich mit alternativen Behandlungen, kann auch Doppelblindstudie umfassen
Um es kurz zu machen: Die drei als „Phase-3 Studien“ bezeichneten Tests für die Zulassung der drei Coronavirus-Impfstoffe sind im Charakter eindeutig „efficacy“-Studien, aber sicher keine „effectiveness“-Studien. Sie zeigen eine Wirksamkeit für eine ideale Population mit erheblichen, sehr gewichtigen Ausschluss-Kriterien. Sie versuchen gar nicht, die gewichtigste Zielgruppe - alte Menschen mit teilweise mehreren Vorerkrankungen, vor allem Personen in Pflege- oder Altersheimen - überhaupt zu erfassen. Diese sind im Gegenteil praktisch ausgeschlossen. Wir werden gleich darauf zurückkommen.
Die Etappen eines Zulassungsverfahrens
Die Tests für die Zulassungen aller drei hier besprochenen Hersteller folgen einem gemeinsamen Schema oder „Protokoll“, wie es in der Fachsprache heißt. Dieses Protokoll ist eigens für die Notzulassung der FDA für die Entwicklung eines Impfstoffes gegen SARS-CoV-2 vordefiniert worden. Es gilt somit auch für BioNTech / Pfizer, auch wenn diese beiden Hersteller für die Entwicklung keine finanzielle Unterstützung durch den amerikanischen Staat erhalten haben.
Das Verfahren ähnelt oberflächlich einem klassischen Zulassungsverfahren mit einer vorklinischen und drei Testphasen bis zur Zulassung. Die üblichen Etappen eines Zulassungsverfahrens sind die Folgenden:
• In der vorklinischen Phase, der eigentlichen Entwicklungsphase, wird die Wirksamkeit eines Impfstoffs oder Medikaments mit Zellkulturen im Labor und mit Tieren getestet.
• Eine erste Test-Phase wird mit einer zahlenmäßig sehr kleinen Gruppe von Menschen (einige Dutzend) durchgeführt, die üblicherweise gesund und altersmäßig eng begrenzt sind. Typischerweise werden gesunde junge Erwachsene, meist männlich, dafür ausgewählt. Diese erste Phase ist dazu da, die generelle Sicherheit und Wirksamkeit eines Medikaments oder Impfstoffs zu testen.
• Eine zweite Testphase umfasst eine größere Personenzahl (mehrere Hundert) als Testpersonen. Sie sollten charakteristische demographische Merkmale der Zielgruppe für die Impfung oder für ein Medikament oder Verfahren haben, ferner charakteristische gesundheitliche Merkmale wie Vorerkrankungen oder Gebrauch anderer Medikamente. In dieser zweiten Phase werden die Tests also an die zukünftige Realität angenähert. Diese Phase dient auch zum Testen der optimalen Dosis.
• In einer dritten Phase werden ein Medikament, Verfahren oder eine Impfung an Zahntausenden Personen getestet. Diese letztere Phase-3 ist die relevante Testbasis für eine Zulassung. Sie sollte umfassend, repräsentativ und möglichst detailliert sein. Diese Testcharakteristik sollte dem zukünftigen Anforderungsprofil für den täglichen Einsatz des Impfstoffes oder Medikaments entsprechen oder angepasst sein. Die Phase-3 eines Zulassungsverfahrens dauert üblicherweise mehrere Jahre.
• Die Zulassung wird üblicherweise für diejenigen Anwendungen freigegeben, welche in der Phase 3 überzeugend als effektiv und vertretbar in Bezug auf Risiko und Nebeneffekte gezeigt werden konnten. Ein Medikament oder eine Impfung, welche bei bestimmten Personengruppen, Vorerkrankungen, Medikamenten in der Phase 3 versagt hat oder gar nicht gezeigt werden konnte, wird dafür meist nicht zugelassen.
• Nach der Zulassung folgt eine vierte Phase, bei der anhand der Praxis mit effektiven Patienten (statt Testpersonen) neue Erfahrungen und Rückmeldungen erfolgen. Diese können zu zusätzlichen Einschränkungen oder auch neuen Verwendungszwecken, neuen optimierten Dosierungen führen.
Wenn wir die verschiedenen Stadien eines Zulassungsverfahrens mit den zuvor behandelten efficacy- versus effectiveness-Kriterien vergleichen, stellen wir fest, dass ein Phase-1 Testverfahren ziemlich genau einer efficacy-Studie entspricht, und dass nachher in Stufen Übergänge zu realistischeren Konditionen, weniger Ausnahme-Kriterien, heterogenen Populationen wie in effectiveness-Studien stattfinden. Ein korrekt spezifizierter Test der Phase-3 ist eine effectiveness-Studie. Der finale Realitäts-Check findet in Phase-4 statt.
Die Tests der drei Impfstoffe - was sie aussagen und was nicht
Im Folgenden sollen die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit kurz zusammengefasst werden. Was ganz anders ist als bei klassischen Untersuchungen, sind die Testdauer und die Zusammensetzung und damit die Relevanz der Stichprobe.
Die Testdauer wurde im Rahmen der „Operation Überlichtgeschwindigkeit“, um den denkbar knappen, im Voraus angekündigten Zeitplan bis zur Präsidentschaftswahl (Zulassung) beziehungsweise Jahresende (Massenimpfung gestartet) einhalten zu können, für die als Phase-3 bezeichnete Testperiode auf minimal zwei Monate festgelegt. Das ist auf keinen Fall eine Phase-3 Studie, wo die Ergebnisse für Zeiträume von mehreren Jahren gezeigt werden müssen. Dies um die Wirksamkeit, aber auch Nebeneffekte und Wirkungen, die nur langfristig auftreten, identifizieren respektive ausschließen zu können. Dieses letztere Attribut - Wirksamkeit und Sicherheit und Absenz von Nebenwirkungen, auch auf längere Frist - ist abgesehen von sehr kurzfristigen Effekten schon vom Design des Zulassungsverfahrens völlig außerhalb des Fokus. Es ist weder untersucht noch überhaupt ein Kriterium. Die relevanten Ergebnisse basieren für die von Pfizer durchgeführte Studie auf Beobachtungen von acht Wochen und für die von Moderna durchgeführte Studie von neun Wochen.
Ebenfalls von der Testdauer eingeschränkt bzw. ausgeschlossen sind Aussagen über den Impfschutz, den eine zweimalige Impfung innerhalb von drei bis vier Wochen bietet. Die Hersteller äußern sich diesbezüglich nur vage oder machen überhaupt keine Angaben. Beim Produkt von Moderna gibt es immerhin Hinweise.
Der ganz große Defekt ist aber die extrem eingeschränkte, viel zu kleine Anzahl der für die Berechnung der Wirksamkeit herangezogenen Personen. Von mehreren Zehntausend Personen, die für die als Phase-3 bezeichnete Studie herangezogen wurden, sind nur 170 (Pfizer) bzw. 196 (Moderna) Personen für alle Aussagen über die Wirksamkeit relevant. Das sind deutlich weniger als ein (!) Prozent aller Testteilnehmer. Es kann also keine Rede davon sein, dass dies eine breite Studie wie eine Phase-3 Studie sein soll. Auch dies hängt mit der extrem verkürzten Phase-3 Testdauer zusammen, aber auch mit der Definition der Erkrankten. Bei den Nebenwirkungen ist die Zahl der Untersuchten ganz anders, da geht es in die Tausende.
Aus den Testdaten dieser beiden Hersteller geht ferner hervor, dass bei beiden Herstellern über 99 Prozent der Testpersonen, und zwar sowohl der mit dem Impfstoff geimpften Personen wie der Placebo-Kontrollgruppe, innerhalb der zwei Monate Testdauer keine Anzeichen von Covid19 zeigten. Hier muss präzisiert werden, dass in den Tests die Anzeichen von Covid19 einerseits aus charakteristischen Anzeichen für die Coronavirus-Infektion (Husten, Fieber, Schmerzen in der Brust, Geschmacksverlust, etc.) sowie andrerseits aus einem positiven PCR-Test bestehen. Diese Einschränkung ist sehr wichtig. Denn wer keine klassischen Symptome aufweist, wurde auch keinem PCR-Test unterzogen. Mit anderen Worten sind die über 99 Prozent symptomfreien Testpersonen nicht darauf getestet worden, ob sie aufgrund eines PCR-Tests und/oder Antibody-Tests mit dem Coronavirus infiziert sind oder nicht.
Dies ist sehr bedeutend. Denn charakteristisch an der Coronavirus-Pandemie ist ja, dass bei einem großen Teil der Infizierten die Ansteckung ohne Symptome erfolgt. Ferner kann die Inkubationsperiode, das heißt die Zeit zwischen Ansteckung und Ausbruch der Krankheit, mehrere Tage bis zwei bis drei Wochen betragen. Auch dies schränkt die Aussagekraft einer zweimonatigen Testperiode ein. Die 95 Prozent Effektivität heißt also auf keinen Fall, dass die Testpersonen von einer Ansteckung zu 95 Prozent sicher sind. Die Ansteckungsrate von 99 Prozent der getesteten Personen ist schlicht und einfach nicht gemessen worden. Das ist im Übrigen nicht mit der kurzen Beobachtungsperiode von zwei Monaten zu erklären, im Gegenteil. Die kurze Beobachtungsperiode hätte erleichtert, für alle Testteilnehmer jede Woche einen - richtig kalibrierten - PCR-Test sowie alle paar Tage einen Antikörper-Test durchzuführen und diese Ergebnisse zu erfassen. Die Testpersonen hätten für diesen relativ kleinen Zusatzaufwand problemlos bezahlt werden können. Die Kombination von PCR- und Antikörpertest hätte zuverlässige Aussagen über das Infektionsgeschehen erlaubt.
Absolut gesehen ist die Differenz zwischen geimpfter und Placebo-Kontrollgruppe minimal. Bei der Placebo-Kontrollgruppe sind 99,4 Prozent aller Testteilnehmer ohne Symptome, bei der geimpften Gruppe sind es 99,95 Prozent, eine Differenz von 0,6 Prozent. Hinzu kommt, dass fast niemand schwere Entwicklungen und kaum jemand Todesfälle erleidet, weder in der geimpften noch in der Placebo-Kontrollgruppe. Die Tests zeigen, nimmt man die Zahlen zum Nennwert, somit nur sicher an, dass die Impfung das Risiko leichter und mittlerer Verläufe reduziert und die Symptome mildert.
Die Effektivitätsrate wird aber bei allen drei Herstellern ganz anders definiert und gemessen. Es ist eine relative Messung. Diese Definition und Messung folgt der Standard-Praxis bei anderen Krankheiten und bezieht sich nur auf die erkrankten und als positiv getesteten Personen. Sie bezieht sich im konkreten Fall der drei Phase-3 Tests somit nicht auf die ganze Stichprobe von 30.000 bis 40.000 Personen, sondern nur auf rund ein halbes Prozent positiv getesteter Personen mit Symptomen. Nur diese absolut und prozentual sehr geringe Zahl von als Corona-infiziert definierten und gemessenen Personen wird dazu benutzt. Das sind bei Pfizer / BionTech 170 Personen (Zeile 16) oder 0.5 Prozent (Zeile 17) der gesamten Stichprobe von 40.000 getesteten Personen, bei Moderna in der Interims-Analyse 95 Personen und in der finalen efficacy-Analyse 196 Personen.
Diese aufgrund der sehr kleinen Stichprobe und des sehr kurzen Beobachtungszeitraumes gewonnene Zahl wird dann aufgeblasen und - medizinisch korrekt, aber in der Kommunikation sehr klar zu präzisieren - mit einem Begriff ("efficacy") vermarktet, der in der Öffentlichkeit ganz anders wahrgenommen wird. In der Öffentlichkeit versteht man unter der Wirksamkeit von 95 Prozent, dass 95 Prozent der geimpften Personen keine Coronavirus-Infektion erleiden, keine schweren Folgen oder gar Todesfälle verzeichnen werden. Weil die Massenimpfung zusätzlich in der Öffentlichkeit mit dem Argument der Herdenimmunität verkauft wird, wird implizit suggeriert, dass die Impfung die Ausbreitung der Seuche stoppen, die Hospitalisierungen und Todesfälle reduzieren werden. Doch dieses landläufig umfassendere Verständnis von Effektivität ist nicht bewiesen und nicht einmal untersucht, was die beiden Hersteller überdies selber betonen.
Lesen Sie morgen:
- Warum die Impfstoff-Tests den Kriterien nicht genügen
- Wie die Hersteller die angeblich so großartigen Wirksamkeits-Werte als Marketing-Instrument missbrauchen
- Wie Fehlschläge bei den Massenimpfungen nicht nur unsere Gesundheit bedrohen - sondern auch Wirtschaft und politische Stabilität
